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    EPIC總體工作流程

    作者:科肽生物發表時間:2021-12-21瀏覽量:162

    EPIC總體工作流程,是將HLA-A  33:03特異性肽輸入EPIC可以了解相應的PSSM和長度分布,EPIC也支持添加新的等位基因。
     
     
    EPIC總體工作流程圖
     
    將新的等位基因HLA-A * 33:03添加到EPIC支持的等位基因庫的工作流程。HCC4006在所有三個HLA等位基因(分別為HLA-A * 33:03,HLA-B * 44:03和HLA-C * 07:06)上是純合的。通過MS鑒定了來自HCC4006的肽段。然后使用GibbsCluster2.0獲得衍生肽組。除了67個肽的雜物簇外,還鑒定了兩個肽簇。一個簇與B4403的序列基序匹配(源自HLA-B * 44:03單等位基因數據集),另一個與來自NetMHCpan4.0在線主題評審器的A33:03的序列主題匹配。NetMHCpan4.0基于泛特定模式下其他HLA等位基因的訓練數據生成了A33:03基序,這可以解釋我們發現的基序與NetMHCpan-4.0之間的細微差異。然后,我們向EPIC輸入了HLA-A * 33:03特異的肽,該肽可以自動學習PSSM和長度分布,EPIC也支持添加新的等位基因。
     
    傳統上,混合等位基因MS數據是基于泛特異性方法(如NetMHCpan)的親和力預測進行去卷積的。這種方法的顯著缺點是,它取決于對不同HLA等位基因的親和力預測的準確性,這對于訓練數據有限或沒有訓練數據的人可能尤其不精確。不幸的是,這通常與需要添加到EPIC的先前不受支持的等位基因相吻合,例如A33:03等位基因。此外,體內MHC分子呈遞的肽可能具有與體外結合測定法所測肽不同的序列特性,因此可以通過基于親和力的反卷積來排除一些信息豐富的質譜分析肽。我們選擇使用GibbsCluster(一種可以處理可變長度肽段的無監督學習方法),以便為EPIC提供無偏見的訓練數據。為了確認GibbsCluster在此目的上的表現,我們以Abelin等中的單等位基因MS數據為參考,對Pearson等人中的混合等位基因MS數據進行了多次分析。對于Pearson等人中的許多等位基因,Abelin等人中具有相應的單等位基因數據,我們使用了Pearson等人和GibbsCluster 中所述的基于親和力的方法。(使用默認參數)進行反卷積。兩種反卷積方法生成的基序都與從單等位基因數據獲得的基序非常相似,如通過Bassani-Sternberg等人定義的基元距離所測量的。通過使用兩種版本的反卷積MS數據來訓練簡單的PSSM模型并在相應的單等位基因數據上進行測試,它們還獲得了非常相似的0.1%PPV。但是,在所有情況下,GibbsCluster都能在每個簇中保留更多的肽,這有助于訓練更準確的表位呈遞模型。還基于單等位基因和混合等位基因MS數據的混合訓練了基于深度學習的EDGE方法,但是在模型訓練之前它沒有明確執行反卷積。相反,它將等位基因信息整合到一個集成模型中,并在訓練過程中隱式執行了“軟”聚類。盡管這種方法無疑更為復雜,但是反卷積作為中間步驟有助于提供有關等位基因特異性結合特性的直覺。
    在表位表現預測上,最近開發的EDGE方法已被證明比基于親和力的模型(主要是MHCflurry v1.2.0)好一個數量級,但應注意Bulik-Sullivan等人的評估標準與我們在此使用的內容不同。當我們使用更流行的0.1%PPV時,即正負比或流行率為1:1,000,而EDGE紙使用的流行率為1:2,500至1:10,000。為了進行更好的比較,我們還使用測試數據以40%的召回率對PPV上的EPIC進行了評估,其流行率為1:2,500至1:10,000。EPIC的優勢變得更加明顯,它以1:10,000的患病率比MHCflurry提升了10倍以上。結合事實和EPIC和EDGE在相同的免疫原性測試數據上執行相似的操作,我們得出結論,盡管我們不能直接運行EDGE,但EPIC和EDGE的性能應該相當。與EDGE相比,EPIC是一個簡單得多的模型,但是它們都在大規模MS和RNA序列數據集上進行了訓練。這也意味著,EDGE所獲得的性能提升在很大程度上應歸功于大規模的訓練數據,這可能比其深度學習框架更為重要。盡管如此,使用更先進的機器學習技術更好地利用更大的訓練集并為表位的呈現貢獻更多的因素顯然是EPIC未來的重要研究方向。但是,臨床上免疫原性的預測不僅取決于抗原決定簇的表達使用更先進的機器學習技術來更好地利用更大的訓練集并為表位的呈現貢獻更多的因素顯然是EPIC未來的重要研究方向。還有,臨床上免疫原性的預測不僅取決于抗原決定簇的表達,我們認為重要的是還要考慮造成免疫原性的其他因素。為此,通過大家的努力,創造更多的免疫原性數據和改進實驗技術來分析TCR和肽MHC相互作用可能會導致更大的數據集和更深入的了解生物能,最終使EPIC預測個體化腫瘤新生抗原多肽序列更準確。

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    此文關鍵詞: 新生抗原多肽設計,EPIC  等位基因  

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