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    個體化新生抗原多肽疫苗在腎集合管癌(CDC)的應用

    作者:科肽生物發表時間:2021-12-21瀏覽量:171

    腎收集管癌(CDC)是一種在腎臟實質上皮細胞中罕見的惡性腫瘤,起源于腎臟髓質的收集管,占不到常見腎細胞癌的1%。盡管手術治療是CDC的首選治療方法,但大多數患者通常在診斷時患有廣泛轉移,預后極差,因此失去了手術機會。其他療法,例如化學療法和靶向療法,也顯示出巨大的潛力,但臨床上通常反應較差。因此,迫切需要開發對CDC高效的新策略。
    新生抗原是與惡性細胞表面的主要組織相容性復合物(MHC)結合的表位肽,可以被T細胞識別,從而引發強烈的特異性抗腫瘤免疫應答。新抗原通常起源于癌細胞中的非同義體細胞變異,例如點突變,基因融合和RNA編輯事件。由于新抗原在腫瘤細胞而不是正常細胞中特異性表達,因此它們可以作為理想的免疫治療靶標,具有最大的治療功效和最小的自身免疫風險。隨著下二代測序和生物信息學的發展,可以通過腫瘤的基因組和轉錄組分析來鑒定可以以高親和力結合患者自身MHC分子的個體化新生抗原多肽做為候選藥物物。此外,可以合成新抗原并將其用于不同類型的免疫療法,例如新抗原長肽疫苗,樹突狀細胞疫苗和新抗原反應性T細胞(NRT)。近來,基于個體化新生抗原多肽的癌癥免疫療法已在多種實體瘤如黑色素瘤,小細胞肺癌以及具有低突變負擔的神經膠質瘤中取得了優異的治療效果。在這里,我們首次報道了患有晚期CDC的患者,首次接受了基于個性化新抗原的免疫療法,該患者9個月的病情穩定。在免疫治療之前和之后,還評估了新抗原特異性免疫反應和腫瘤克隆的演變。
    病人案例:
    本研究納入了福建醫科大學附屬孟超肝膽醫院診斷為晚期CDC和多發骨轉移的患者。在免疫前治療時間點和基于新抗原的免疫治療的三個治療周期后,收集CDC活檢樣本。在同一時間點采集相應的血液樣本。還獲取了可用的CT / MRI掃描。這是一項針對個體化新抗原多肽疫苗與NRT聯合治療晚期惡性腫瘤的單中心單臂臨床研究。這名73歲的患者因脊椎壓痛和腎臟的敲擊性疼痛而首次入住福建醫科大學孟超肝膽醫院。常規血液和生化檢查未見明顯異常。MRI掃描顯示右腎結節為4.2×3.7 cm,并伴有多處骨轉移(L1:1.4×1.0 cm,L2:1.8×1.4 cm,L5:1.5×2.0 cm)。如圖1A所示,病理學家使用H&E檢查將腎結節和骨髓活檢診斷為轉移性CDC。然后,患者隨后在2個月內接受椎骨成形術和索拉非尼治療(400 mg,每天兩次)。不幸的是,患者在CDC(MRI掃描:5.7×4.2 cm)和骨轉移瘤(L1:2.3×2.0 cm,L2:2.5×2.2 cm,L5:2.3×1.3 cm)中出現了廣泛的腫瘤進展。
    整個流程經過全外顯子組DNA和RNA測序,測序數據處理和表位預測,克隆進化評估,HLA基因分型,個體化新生抗原多肽疫苗的制備,NRT細胞制備,干擾素(IFN)-γ酶聯免疫斑點(ELISPOT)測定。
    該患者的治療時間為180天;第0-60天是制備個體化新生抗原多肽疫苗的時期。之后,將每30天分配為一個治療周期。
     
    圖1為CDC患者的診斷評估,治療和臨床監測。(A)對原發性CDC腫瘤和骨轉移病變的預處理評估,通過對H&E染色的針頭活檢進行病理檢查確定。(B)個性化新抗原肽疫苗接種和NRT輸注治療的時間表。(C,D)在基于新抗原的免疫療法中,腎臟和腰椎CT掃描的時間表以及相應的腫瘤大小。紅色箭頭指示原發性腫瘤病變(上圖)和轉移性腫瘤病變(下圖)。CDC,收集導管癌;NRT,新抗原反應性T細胞。
    該患者總共進行了六個基于新抗原的免疫治療治療周期(圖1B)。對于新抗原肽疫苗治療,在治療周期1(初始階段)的第1、5、8、15和22天接種疫苗,并在后續治療周期的第1天(增強階段)接種疫苗。另外,對于NRT輸注,在每個治療周期的第10天的60分鐘內靜脈內施用總共5×10 9個制備的NRT細胞,然后以3.0MIU連續靜脈注射IL-2 4天。根據標準的圖像診斷,患者報告在3個月內接受新抗原免疫治療后,腫瘤負荷穩定且疾病狀態穩定,骨痛得到明顯緩解(將止痛藥減半)(圖1C,D)。隨著免疫療法的不斷進行,在該患者的另外三個治療周期中未觀察到明顯的腫瘤負荷進展,也未觀察到明顯的副作用。在免疫治療和隨訪期間,患者的ECOG(東部合作腫瘤小組)表現狀態評分穩定維持在2級。
     

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